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北海道医療大学
讲师

高橋祐輔　老师

我研究的刺五加

刺五加

刺五加（学名：Acanthopanax Senticosus. HARMS）是天然生长的五加科植物（照片1），在日本，仅在十胜、带广、北见、网走等北海道东部地区自然生长。从全世界看，该植物还分布在西伯利亚、中国北部及朝鲜半岛等气候凉爽的地区。在中国，其根皮和茎皮自古以来就作为中药"刺五加"使用，具有滋养强壮及精神安定效果。此前，已有报告称刺五加具有缓解精神压力、增强NK细胞活性、抑制癌细胞增殖等各种作用（表1）。莫斯科奥运会时，刺五加被用来增强苏联代表团运动员的体力，引起了人们的关注。在日本的长野奥运会时，也在跳台滑雪运动员的健康管理方面使用了刺五加。刺五加中含有多种成分（表2），其中，刺五加苷E、刺五加苷B、异嗪皮啶、刺五加苷B1与氯原酸是主要活性成分。刺五加与朝鲜人参同样属于五加科，具有木脂素类化合物刺五加苷E（丁香脂素、二葡萄糖苷）含量多的特点。

照片1 刺五加

Action	Journal
Protective effect on stress gastric ulcer	Journal of Natural Medicines 39, 1985
Anti-stress effect against chronic stress	Journal of Medical Society of Toho University 37(3), 1991
Prevention of decline of sexual behavior	Clinical Report 29(1), 1995
Improvement effects on cognitive function in mice	Clinical Report 29(1), 1995
Inhibition of lipid peroxidation	Report of Hokkaido Institute of Public Health, 1994
Inhibitory effect on elevation of blood pressure after exercise	Report of Hokkaido Society of Physical Education 30, 1995
Induce of β-endorphin production	Report of Hokkaido Society of Physical Education 30, 1995
Induce of Growth Hormone (GH) production	Research Report, Mie University Cooperative Research Center 6, 1998
Stimulation of NK-cell activity	Research Report, Mie University Cooperative Research Center 6, 1998
Inhibition of stomach cancer cell proliferation	Oncology Reports 7, 2000
Inhibitory effects on Amyloid β-induced neuritic atrophy and synaptic loss	Journal of Pharmacological Sciences 107, 2008

表1. 刺五加的作用

表2. 刺五加中的成分

刺五加抗炎作用相关的研究

通常认为，我们的身体和精神一旦受到压力，氧气的副产物（活性氧）即会增加，进而导致各种疾病。首先，我们假设刺五加的抗精神压力的作用机制是消除身体中增加的活性氧，并开始进行研究。在试管内设置了人工生成活性氧的系统并加入了刺五加，然后使用电子自旋振动装置测量了活性氧的量。结果明确到，刺五加具有消除可对身体造成伤害的2种活性氧自由基O₂^-（超氧化物）和OH^-（羟自由基）的能力（图1）。

图1. 刺五加的活性氧自由基消除能力

接着，在与活性氧有关的疾病中聚焦类风湿性关节炎，对刺五加的作用进行了研究。慢性类风湿性关节炎的致病原因尚不明确，该病症是自身免疫性疾病之一，会侵蚀手、脚的关节使之变形，患者多为女性。类风湿性关节炎初期会在关节的滑膜产生炎症，中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞及B细胞浸润到滑膜组织中，这些细胞可生成使炎症进一步恶化的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）及白细胞介素6（IL-6），并且中性粒细胞还可生成超氧化物，破坏软骨和骨，最终导致关节功能受损。本研究使用作为类风湿性关节炎模型而为人所知的胶原诱导性关节炎小鼠（以下称为"CIA小鼠"），对刺五加的抗炎作用及与抗TNF-α抗体（风湿病生物学治疗药物）的并用效果进行了研究。

1. CIA小鼠与刺五加提取物的给药情况

向DBA/1J系雄性小鼠每隔3周于皮下接种100μg的牛Ⅱ型胶原和完全弗氏佐剂的混合液（乳状液）2次，在7～14天后，小鼠下肢发生关节炎，出现发红、肿胀的情况（照片2）。关节炎症状的评估方法是以足跟底部的厚度及四肢的肿胀、红斑、关节的变形及僵直的程度为指标的临床评分法。采用100%的刺五加提取物粉末，按500mg/kg体重/天的量，在给以乳状液1周前、第2次给以乳状液的当天或关节炎发病之日起，每天强制经口给药。对照组则按同样方法给以蒸馏水或具有抗氧化能力的抗坏血酸（维生素C，10g/kg体重/天）。

照片2. 小鼠的关节炎症状

【结果1】

在于给以乳状液1周前向CIA小鼠给刺五加的组中，与给以蒸馏水的组相比，发现了关节炎发病延迟及症状减轻的情况（图2）。但是，在第2次给以乳状液的当天给刺五加时，虽然发现了发病延迟的情况，但并未发现症状减轻。此外，即使自关节炎发病之日给刺五加，也未发现明显的效果。也就是说，刺五加对关节炎有预防效果，但没有发现发病后的治疗效果。

图2. 刺五加对CIA小鼠的效果

2. 抗TNF-α抗体与刺五加提取物的合并给药

目前，在类风湿性关节炎的治疗药物中，除抗风湿药物外，还使用针对细胞因子的生物制剂，其中主要使用抗TNF-α抗体。因此，我们对刺五加是否可增强抗TNF-α抗体的治疗效果进行了研究。研究方法是：自关节炎发病之日起每天强制经口给刺五加或者作为对象的抗坏血酸，并且每3天向腹腔内给以50μg的抗小鼠TNF-α山羊抗体，共计给药4次。作为抗小鼠TNF-α山羊抗体的比较对照，使用了生理盐水或山羊IgG。

【结果2】

在关节炎发病后给以抗TNF-α抗体和刺五加，结果取得了比单独给以抗TNF-α抗体或者合并使用抗坏血酸时更好的治疗效果（图3）。

图3. CIA小鼠的刺五加和抗TNF-α抗体的并用效果

3. 在与类风湿性关节炎的发病有关的活性氧中的刺五加的作用

用名为PMA的物质刺激人中性粒细胞，采用细胞色素C法测量了细胞培养上清液中的超氧化物的量。

【结果3】

经PMA刺激的人中性粒细胞所产生的超氧化物的量，在存在刺五加及作为对照的维生素C时，浓度相应地出现了降低的情况（图4）。

图4. 关于刺五加对活性酸素的作用

4. 在与类风湿性关节炎发病有关的炎性细胞因子中的刺五加的作用

有报告称，在炎性细胞因子中，与类风湿性关节炎有重要关系的是TNF-α和IL-6。因此，我们对刺五加提取物是否可抑制TNF-α或者IL-6生成进行了调查。并使用经过名为LPS的物质刺激的人外周血单核细胞（PBMC：单核细胞、树突状细胞、NK细胞、T细胞、B细胞），对炎性细胞因子的生成量进行了测量，然后采用RT-PCR法对TNF-α及IL-6的mRNA表达量进行了研究，同时还采用ELISA法对细胞培养上清液中的蛋白表达量进行了研究。

【结果4】

在存在刺五加提取物时，无论是TNF-α还是IL-6，LPS刺激时的PBMC的mRNA量与培养上清液中的蛋白量均明显减少（图5）。在抗坏血酸方面，两者的量也都出现了减少倾向，但与刺五加相比，其减少程度极小。

图5. 刺五加的抗炎症作用

本研究的总结

在关节炎发病之前给以刺五加提取物的期间越长，则发病越迟，症状也越轻。所以认为，如果平时服用刺五加，对预防关节炎是有效果的。
并用治疗药物抗TNF-α抗体和刺五加后，关节炎症状得以减轻，治疗效果也得到了增强。但抗TNF-α抗体治疗很昂贵，还可能导致严重的感染症和活动性结核等副作用。这表明并用刺五加，可以减少抗TNF-α抗体的使用量，从而减少医疗费、抑制副作用。这很可能成为药用植物的新使用方法。
刺五加可抑制中性粒细胞产生超氧化物、去除活性氧本身，具有抗氧化能力。并且，可在基因和蛋白水平上，对炎性细胞因子TNF-α及IL-6的生成发挥抑制作用。即，刺五加不仅可用于关节炎，还有望应用于各种炎症性病变。

本研究是我取得（医学博士）学位时的研究，发表在
Prophylactic and Therapeutic Effects of Acanthopanax senticosus Harms Extract on Murine Collagen-induced Arthritis. Phytother Res.28:1513-1519. (2014)上。